作者｜神经内科余周伟

医学这艘巨轮，刚刚驶过2017这个港口，没有丝毫停留，只是鸣了一声汽笛，继续行驶在2018的航道上。

你站在船头，欣赏着远方的海面。可是，你可能忽视了，船尾海面上翻滚的白浪。

在药物领域，多少人关注着最新和最贵的「轰动」药物，却忘记了那些经典老药，它们经受了时代的考验，在防治各种疾病中做出过巨大贡献。

在我们聊起这些老药的时候，如果你以为这只是用来怀念，那就错了。这些经典，也许仍会续写传奇。

在这些传奇故事里，抗菌药的英雄事迹永远是无法绕开的话题。

2

异烟肼

1912年，异烟肼首次被成功合成。33年后，它被证明可以治疗肺结核，从此，在之后的100多年，尽管耐药现象越来越多，异烟肼仍然是治疗结核病的核心药物，而且，不管是肺结核还是肺外结核，异烟肼都是联合治疗的标准组成药物，直到现在依旧如此，也许仍会持续相当长的一段时间。

在异烟肼之后，另一个划时代的明星药物被发现，这个药物在二战时期挽救了千万士兵的生命，甚至扭转了盟国的战局。

没错，这个药就是青霉素，也译作「盘尼西林」。

3

青霉素

1928年，英国科学家亚历山大·弗莱明在一次实验中发现，某种霉菌破坏了周围的金黄色葡萄球菌的菌落，这意味着，这种霉菌的分泌物能抑制葡萄球菌，弗莱明将这种抑菌物质称为青霉素。

第二年，弗莱明发表了他的研究成果，然而，历史总是惊人的相似和讽刺，当时的科学界并没有重视。

随着分离与纯化技术的进步，以及越来越多的实验证据支持，一直到20世纪40年代，青霉素才开始作为抗菌素在临床广泛使用。

如今，青霉素仍然对很多微生物有作用，而且，对于A组-溶血性链球菌（GABHS）

咽炎，青霉素是推荐的一线治疗药物。对于梅毒感染，青霉素至今仍是首选药物。

所以，在抗生素的海洋中，青霉素仍然是一座地标级别的岛屿。

4

磺胺类药

在二战期间，如果说青霉素是天使的话，那么，另一种抗生素却不幸运地被魔鬼所利用，它就是：磺胺类药。

1932年，在德国的拜耳实验室，一个研究小组发现，一种偶氮染料的一种化学衍生物有抗菌活性，继续研究发现，这种活性和它的代谢产物有关系，这种产物就是：磺胺。

磺胺药可以有效的对抗很多革兰氏阳性菌和阴性菌。而且，磺胺类药物的生产成本很低，所以，第一个磺胺类药物一出世，就开创了医学的新纪元。

按道理，拜耳公司应该在磺胺药上获得巨大利润，事实上这一点让拜耳很失望。

因为结构的原因，磺胺类物质很容易与其他分子结合，化学家很快就产生了数百种二代磺胺类药物，在磺胺药的抗菌性能第一次被公开后，瞬间就失去了专利，拜耳公司也没能得到期望的利润。

遗憾还不止如此。

在二战时期，纳粹政权曾把磺胺药用在Ravensbruck女性集中营中，实施残忍的人体实验。

1942年，纳粹头子Reinhard Heydrich遇刺身亡，希特勒非常恼火，而且他坚信，如果医生用磺胺药物，可以治好Heydrich的伤口。

为了证实希特勒的想法，他的私人医生Karl Gebhardt提出了一个残忍计划：复制伤口，做人体实验。

在Ravensbruck集中营关押的72个波兰女孩，不幸被选为实验小白鼠。为了模仿Heydrich的伤口，这些女孩被纳粹医生打断骨头，制造伤口。

战争结束时，这些女孩中有63个活了下来，然而，其中很多人都永远失去了行走能力。

注：幸存者合影

注：幸存者下肢伤口

有一部小说叫《Lilac Girls》，里面记录了这一段痛苦的经历。

历史会记录污点，也不会忘记功绩。

尽管磺胺药有耐药问题（对一种磺胺药耐药，意味着对所有磺胺药都耐药），它仍然是抗菌药物队伍中的骨干。其中，磺胺甲恶唑/甲氧苄氨嘧啶，仍然广泛应用于艾滋病、泌尿系感染和烧伤治疗的机会性感染，而且，它还是社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的一线治疗药物。（使用时必须要小心，因为这个药会造成高血钾，特别在老年人中。）

5

四环素

在评估历史地位上，如果说青霉素挽救了二战士兵的生命，那么，另一种抗生素，它的发明过程，刷新了大家对抗生素的认知，它就是四环素。

早先发现的抗生素都是由生长在土壤中和腐烂水果中的微生物自然生成的，很长一段时间，并没有科学家认为，可以人为改变物质的分子结构，从而提高抗生素的功能。

直到一位伟人出现，他就是辉瑞公司的化学家：劳埃德·科诺菲尔（Lloyd Conover）。

劳埃德·科诺菲尔通过化学方法，将某种抗生素的氯原子替换成了氢原子，得到了一个更加稳定的新分子，这就是：四环素。

大家惊讶地发现，相对于被改造药物，四环素的效力更强，副作用更小。同时，也刷新了科学家们的认知：通过对物质的人为调整，可以制造出更好的药物。

四环素在1955年被申请了专利，在之后的3年内，它是美国最常用的广谱抗生素。

除了应用于人体疾病，包括美国在内的一些国家，四环素还被大量投喂给动物，以促进动物生长。

这样一来，很快地，四环素耐药率越来越高。特别是，肺炎球菌菌株GABHS，革兰阴性杆菌尿路病原体等对四环素早已严重耐药。

尽管如此，大多数社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌分离株对强力霉素和二甲胺四环素仍保持敏感，另外，这两种药物也用于痤疮的治疗。

除了抗感染，四环素还有一些潜在的令人惊奇的其他作用。

比如，最近研究发现，四环素有潜在的抗炎属性（特别是二甲胺四环素），还有潜在的神经保护作用，也许未来可以用于阿尔兹海默病，卒中，神经肌肉疾病当中。

6

巨轮继续前行，大海依旧浩瀚，昨日驶过的那些风景看似远去，然而，在未来的某一个夜晚，在某一个失去航向的时刻，这些记忆中的岛屿，会再次出现在眼前或心头，为医学之路指明方向。